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融资与上市 行业分析
知名华人学者带队,AI制药初创入局NLRP3赛道,欲解析蛋白质动态结构以破解「不可成药」靶点
2022-03-09

资金正在不断流入 AI 制药领域。

在完成 1 亿美元的 B 轮融资仅 10 个月后,专注于突破不可成药靶点的生物技术公司 Ventus Therapeutics(以下简称 Ventus)又在 C 轮中筹集了 1.4 亿美元,用于继续推进其针对不可成药靶点的小分子药物进入临床试验。

据悉,本次 C 轮融资由软银愿景基金和 RA 资本管理公司共同牵头,参与方包括 Qatar Investment Authority、Andreessen Horowitz、BVF Partners LP、Casdin Capital、Cormorant Asset Management、Fonds de solidarité FTQ、Alexandria Venture Investments、GV(前身为 Google Ventures) 和创始投资者 Versant Ventures。在本轮融资完成后,Ventus 的融资总额已达到 3 亿美元。

图丨 Ventus Therapeutics 融资信息(来源:crunchbase)

Ventus 总裁兼首席执行官 Marcelo Bigal 博士表示:“该笔资金将用于继续扩大专有的计算药物发现平台 ReSOLVE,同时推动三个主要研发管线进展。”

据 Ventus 透露,其将在 2023 年为三个主要项目提交 IND 申请,其中包括两项 NLRP3 抑制剂以及作用于干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路的调节因子药物。

该公司将率先推进其自主研发的 NLRP3 抑制剂,Ventus 方声称,其或将成为竞争性炎症小体领域的同类最佳候选者。

Ventus 正在试图提出一个新颖的靶点研究策略,” 同样是致力于 AI 预测药物靶点技术,来自 ReviR Therapeutics 的岳鹏博士告诉生辉,“与传统的药物筛选方法不同,目前,新的方法在于寻找并解决动态的药物结合口袋。该类方法的优势在于挖掘瞬时结构靶点,将有助于扩充当前药物研发的靶点数据库。”

破解不可成药靶点,将与诺华、罗氏等巨头竞争

在人体先天免疫系统中,被称为 NLRP3 的蛋白无异于一个 “警报系统”。一旦有微生物入侵到免疫系统中,该蛋白将改变蛋白构象,产生出被称为炎性小体(inflammasome)的大型蛋白结构。在这之后,炎性小体会激发细胞焦亡(pyroptosis)过程,消灭受到病原体感染的细胞。

然而,过度活跃的 NLRP3 蛋白反而可能对身体有害。早期研究表明,NLRP3 蛋白可能与阿尔茨海默病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎和帕金森病等多种疾病相关。

2019 年,Ventus 由包括吴皓、Richard Flavell、Judy Lieberman 和 Thomas Tuschl 在内的多位知名科学家共同创立。2020 年,Ventus 收获 6000 万美元的 A 轮融资战果并走出隐匿模式。同年,该公司上榜美国化学会旗下 C&EN 网站 “2020 年值得关注的 10 家初创公司” 榜单从而备受关注。

该公司采用全新的策略来靶向 NLRP3 和其它与先天免疫系统相关的蛋白:基于专有的技术平台,围绕动态蛋白质构象以发现和表征蛋白质的溶剂化结构,从而研发能够以最佳亲和力结合的小分子药物。

以靶向 NLRP3 的药物研发为例。在 NLRP3 产生作用的过程中,其蛋白构象迅速改变并且聚集在一起。基于传统的药物研发方法,缺乏清晰的蛋白质结构会让药物研发人员很难进行药物筛选工作。

而现在,Ventus 的 ReSOLVE 平台将结构生物学、蛋白科学与其专有的计算化学能力结合起来,用于寻找此前未知的蛋白质表面 “结合口袋”(binding pocket)。

该公司声称,对于溶剂化结构的解读将能够促进对于药物 “结合口袋” 的成药性、极性等相互作用参数的进一步理解。在此基础上,通过在汇集了几十亿个小分子化合物的文库中进行虚拟筛选,将加速开发差异化潜在新药的进程。

基于其结构免疫学 ReSOLVE 技术平台的发展,Ventus 将针对包括免疫学、炎症和神经病学等在内的广泛疾病领域开展药物研发工作。并通过自动化过程、扩展机器学习能力和构建更大的专有虚拟文库来增强平台性能。

目前,Ventus 已经建立起多项研发管线。其先导药物项目 VENT-01 是一款靶向 NLRP3 的外周限制性小分子抑制剂,第二个项目为一种脑渗透的 NLRP3 抑制剂。

此外,Ventus 的第三个项目则靶向环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS),其为干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路的关键调节因子。

图丨研发管线(来源:Ventus Therapeutics)

近年以来,全球范围内已有多家制药名企下场 NLRP3 药物领域。包括百时美施贵宝(BMS)、基因泰克、诺华(Novartis)和罗氏(Roche)等先后通过收购管线、相关公司的方式,将相关药物管线纳入囊中并迅速推进至临床阶段。

(来源:生辉根据公开资料整理)

面对来自各行动迅速的巨头的竞争压力,Ventus 公司方认为其仍有机会实现赶超。Marcelo Bigal 认为,当前多数竞争对手的分子仍是基于此前辉瑞研发失败的候选药物,缺乏有意义的差异化进展。

“20 年前,辉瑞公司发现了 NLRP3 抑制剂药物 MCC950,作为治疗关节炎的候选药物。” 虽然其对 NLRP3 表现出活性,但由于化合物支架引发的安全问题,其在临床阶段失败,知识产权也随后失效。

“当前阶段,众多 NLRP3 抑制剂的候选药物在结构上与 MCC950 非常相似,缺乏有意义的差异化。另一方面,这些竞争化合物在临床前试验阶段也没有表现出明显的脑渗透水平。” Marcelo Bigal 介绍。

与之相比,Ventus 的分子 “在结构上完全不同”,其特点在于化合物中不包含此前在辉瑞药物中引发安全问题的促纤维化区域。据 Ventus 估计,这将使其专有分子具有 “独特的药理学和安全性”。

并且,“我们的新型 NLRP3 抑制剂表现出全脑渗透,在该领域是独一无二的。”Marcelo Bigal 表示。

知名华人学者带队,固定蛋白质动态结构寻找制药突破

想要解析人类先天免疫系统中的蛋白质结构是一项庞大且复杂的工程。比如 NRPL3 炎性小体中包含了 11 个蛋白亚基,且单个蛋白在实验室环境中很容易聚集。

现在,Ventus 汇集了众多知名科学家以解决其中部分难题。该公司联合创始人兼科学顾问委员会主席,来自哈佛大学医学院的吴皓教授及其团队利用蛋白质工程技术及冷冻电镜技术,通过改变蛋白上关键互作界面的氨基酸,以便固定 NLRP3 以及先天免疫系统中其它蛋白的构象,从而完成结构解析工作。

吴皓是哈佛医学院生物化学和分子药理学系教授,其于 2015 年当选美国国家科学院院士,并于 2021 年当选美国艺术与科学学院院士。

在哈佛大学任职之前,她曾担任威尔・康奈尔医学院的教授。作为结构免疫学领域的先驱,吴皓还致力于阐明免疫受体信号传导的分子机制研究工作。

图丨吴皓(来源:Ventus Therapeutics)

除此之外,Ventus 的总裁兼首席执行官 Marcelo Bigal 此前曾在以色列制药巨头梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals)的特种药物领域担任领导职务。

Ventus 公司团队中还包括耶鲁大学医学院免疫生物学教授 Richard Flavell,其曾于 Biogen Research Corporation 担任总裁兼首席科学官。以及哈佛大学医学院儿科系教授 Judy Lieberman,和纽约洛克菲勒大学的生物化学、生物物理学、化学生物学和结构生物学教授 Thomas Tuschl 等。

基于强大的科学研究资源,该公司构建起专有的 ReSOLVE 技术平台。在新药研发的过程中,该平台将结合并发挥三种计算方法:模拟蛋白质分子动力学,解析当前可以获得的所有蛋白质真实构象,以及模拟蛋白质表面精确的动态溶剂化结构,从而具备对于蛋白质结构的解析能力。

ReSOLVE 平台的技术核心在于让研究人员同时了解蛋白质构象及其溶剂化动力学,其将有助于揭示蛋白质在溶液中究竟以何种结构存在,从而了解它们被具有高亲和力相互作用的小分子结合的可能性。

另一方面,先进的计算技术同样是促进 “不可成药” 靶点药物发现工作的催化剂。支持 ReSOLVE 平台功能的计算机芯片中利用图形处理单元 (GPU) 。与普通计算机中的中央处理单元 (CPU) 相比,其不仅可以快速执行各项任务,同时具备强大的并行处理能力。

“我们相信,Ventus 专有的计算药物发现平台可以更快、更经济地从化合物库中识别到目标药物分子。” 来自软银投资顾问公司的投资者 John Cassidy 博士对此评价道。

来自五源资本的董事总经理井绪天介绍,已有越来越多的真实世界证据和案例证实,利用 AI 和计算的方法论能够大大提升新药发现的效率并大幅降低成本,该类方法或将在未来成为主流。

井绪天表示,“AI 制药企业需要在这波趋势中找准自己的定位,要么能够通过持续研发或者整合更完整的技术栈使自己的药物研发平台保持绝对的领先,成为有生态能力的新物种,不断为市场输出高质量的资产;要么能将足够有差异化的高临床价值药物管线尽快的推向临床成功,成为计算驱动的新兴生物科技公司。”

参考资料:

  • https://www.ventustx.com/news/ventus-therapeutics-closes-140-million-series-c-financing/

  • https://www.biospace.com/article/releases/ventus-therapeutics-closes-140-million-series-c-financing/

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